“十二五”重大进展：复方鳖甲软肝片协同阻断逆转HBV相关肝纤维

编者按：

针对慢性肝病的肝纤维化进展，虽然临床前研究已经非常深入，但尚未有经过临床试验验证而进入临床治疗的有效新方案。复方鳖甲软肝片（RGP）在中国已被批准为抗肝纤维化中药，用于慢性肝病患者，在我国已有二十余年的临床经验，惠及千万慢性肝病患者。该药物被连续纳入国家 “十二五”和“十三五”艾滋病和病毒性肝炎等重大传染病防治科技重大专项。在2020年“十二五”重大专项获得突破性进展，其阻断、逆转肝纤维化或肝硬化作用获得了高级别循证医学证据支持，被国际学者认可，为全球慢性肝病患者带来巨大的希望，助力中医药走向世界。

本文将重点介绍国家“十二五”艾滋病和病毒性肝炎等重大传染病防治科技重大专项支持的中医药辨证论治阻断、逆转乙型肝炎相关肝纤维化的临床疗效评价研究^[1]，并邀请研究PI、中国人民解放军总医院肝病医学部主任杨永平教授点评研究亮点和临床科研意义，中医专家、湖南中医药大学第一附属医院感染病科主任孙克伟教授分享中医抗肝纤维化机制和对中医药发展的思考，以及西医专家、首都医科大学附属北京友谊医院肝病研究中心主任贾继东教授点评研究设计亮点，以及中医药在慢性肝病上的地位变化、中西医结合的发展前景。

2020年发表在The Journal of Infectious Diseases（IF 5.022）

研究简介

复方鳖甲软肝片联合恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎肝纤维化患者：一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床疗效评价研究

长期使用核苷（酸）类似物（NAs）可以逆转慢性乙型肝炎（CHB）的肝纤维化，但其对肝纤维化逆转的作用仍然有限。复方鳖甲软肝片（RGP）在中国已被批准为抗肝纤维化中药，用于慢性肝病患者。

由国家“十二五”艾滋病和病毒性肝炎等重大传染病防治科技重大专项支持、解放军总医院肝病医学部杨永平教授牵头完成的这项多中心、随机对照试验对RGP联合 NAs治疗的CHB患者的肝纤维化逆转作用进行评估，并取得重要进展，证实了复方鳖甲软肝片阻断、逆转肝纤维化和肝硬化的有效性，其结果发表在美国传染病学会（IDSA）官方期刊The Journal of Infectious Diseases上。

研究者将经组织学证实为晚期肝纤维化或肝硬化的CHB患者随机分配接受恩替卡韦（ETV）（0.5mg，每日一次）+ RGP（2g，每日三次）或安慰剂72周，两组意向治疗人群均为500名。肝纤维化逆转定义为Ishak肝纤维化分期（IFS）降低≥1分。

图1.RGP阻断、逆转乙型肝炎相关肝纤维化临床疗效评价研究路线图

在对705例患者的PP分析中，RGP+ETV组72周治疗后的肝纤维化逆转率显著高于对照组（59%），在对388例肝硬化患者的PP分析中，RGP+ETV组肝硬化逆转率高达53.9%

图2.RGP联合ETV治疗慢乙肝72周肝纤维化逆转结果PP分析

因此得出结论：对于晚期肝纤维化或肝硬化CHB患者，在现有标准治疗NAs基础上增加复方鳖甲软肝片治疗可以提高肝纤维化/肝硬化逆转率。

研究PI点评

杨永平教授

中国人民解放军总医院肝病医学部主任

为何要再次开展大规模研究？

我国中医中药是在全球众多医疗体系中能够与现代医学比肩的医疗体系。为何对上市多年的中医中药复方鳖甲软肝片再次进行大规模的科学研究呢？主要出于两方面的考虑。

第一、希望解决阻碍中医中药发展的问题

中医中药是国之瑰宝，经过长期的努力，目前国际社会对其已有较高认知，但是仍存在一些严重阻碍中医中药走出国门的问题，例如，目前获得国际认同的临床证据较少，尤其在最为重要的临床疗效和安全性上，国际一直有质疑，而中药对于“为什么有效”的回答不够。复方鳖甲软肝片是首个获得国家上市批准的抗肝纤维化中药，在20多年的临床应用中，使千万患者受益。但受限于当时临床验证的局限性、对肝纤维化认知的不全面性，其国际认可度尚待提高。

第二、希望借助中医中药破解西医药临床困境

随着时间的推移，慢乙肝治疗发生了巨大变化，如何能够让患者最大获益是当前的一大科学命题。NAs抗病毒治疗成为慢乙肝的首选，可长期抑制病毒，但其逆转肝纤维化或肝硬化的作用有限，中医中药在阻断、逆转肝纤维化上的整体优势能否在其中发挥作用备受关注。

因此，在国家专项支持下，按照国际认同的阻断逆转肝纤维化的临床试验标准，采取最高级别的双盲随机多中心对照临床研究，再次对其进行科学评价。从“十二五”到“十三五”，充分体现了集中力量办大事的国家制度优势，利用现代医学的有力武器自信地评价中医中药阻断和逆转肝纤维化的有效性和安全性。 

相比国内既往同类研究，有哪些研究亮点？

亮点1、研究设计上采取国际公认的阻断逆转肝纤维化试验标准，即单一病因必须涵盖肝纤维化不同阶段，包括显著肝纤维化、晚期肝纤维化和肝硬化，尤其强调肝硬化患者不少于30%，而这项研究中的肝硬化占比达到52.6%。

亮点2、评价更具科学性。采用国际认同的“金标准”评价肝纤维化程度，前后两次肝组织活检。1000例入组患者均有肝穿结果，双盲治疗72周后有705例接受二次肝穿来评估疗效。此外，引进国际新理念，除评价肝纤维化逆转外，还评价肝硬化逆转所占比例。这项研究中的肝硬化发生逆转率达到了54%，明显高于ETV单药治疗组。

亮点3、是循证医学与中医学结合的经典研究案例。将循证医学与中医学特点有机相结合、付诸临床实践，并且拿出最高级别循证证据证实中药复方鳖甲软肝片阻断、逆转肝纤维化的临床疗效，其结果更易被国际所认同和接受。

亮点4、是首个在国际主流专业杂志上以最高循证医学证据发表中药逆转肝纤维化的临床研究，这是一个大的突破。关于每味中药的产地、制作方法、重金属和有机农药残留情况的详细描述为研究最终被国际期刊接受和发表提供了很大帮助。

研究有哪些重要发现？

第一、证实了中医中药复方鳖甲软肝片阻断逆转肝纤维化的有效性和安全性，而且这种安全性被接受，在目前国际各大指南推荐的标准抗病毒治疗基础上增加复方鳖甲软肝片，未增加不良事件（AE）发生率，也未出现新AE。

第二、证实了中药复发鳖甲软肝片的协同逆转肝纤维化作用。在抗病毒药可及的情况下，借助中药的阻断和逆转肝纤维化的整体优势和协同逆转肝纤维化的优势，使更多患者获益。

第三、体现了中医中药“异病同治，同病异治”的理念。

对于临床和科研的重要意义？

从临床实践看，该项研究给出一个重要启示，即在NAs治疗已达到天花板的今天，临床上推广和广泛利用经科学、循证医学研究证明有效的中药，能够突破西医临床治疗困境。 

对于科研的启示，需要回答中药为何有效，如此才能使我国中成药变得更有生机，更被世人所接受。这项经典的“十二五”案例可为未来研究所借鉴。我们应该不断总结，避免高投入低发表、不被国际接受的现象。

此外，做好顶层设计对于科学研究非常重要。在世界认同的标准上，以宽视野和高格局进行，这非常关键。严谨地记录每天做的事情，进行科学精细的分析，然后让数据形成规律，改变我们的临床实践，提高临床治疗的有效性。 

从前我们没有科研经费，而现在有了科研经费，怎样用好科研经费，怎样做好临床科学研究，是我们现阶段要认真回答和做好的事情。中医中药并非没有科学，但需要我们借助现代医学的手段，去发掘、认知和理解，如此方知中医中药的伟大。

从“十二五”完成双盲72周治疗后，进入到“十三五”开放临床观察。“十三五”重点关注复方鳖甲软肝片联合ETV能否降低HBV相关肝癌，能否降低失代偿期肝硬化的发生率。后核苷类时代，阻断逆转肝纤维化、降低肝硬化、降低HBV相关肝癌，将是复方中药联合抗病毒药的未来之路。在当前慢乙肝提倡联合和综合治疗的新策略中，我国已被证明有效的中药能够发挥不可或缺的作用。

中医专家点评

孙克伟教授

湖南中医药大学第一附属医院感染病科主任

中医药在抗肝纤维化中的治疗原则和治疗机制？

目前大家的观念都在逐步趋同，对慢性乙型肝炎，尤其是并发有较重肝纤维化的情况下，确实有必要抗肝纤维化治疗。中药抗肝纤维化有近40年历史，起源于上世纪八十年代我国肝病专家发现一批中药复方具有逆转肝纤维化作用, 这一开拓性观念推翻了肝硬化不能逆转的观点，此后出现的包括复方鳖甲软肝片在内的中药研究逐步增多，且取得较大进展。

抗肝纤维化中药治疗原则遵循以复方为主，针对4～5个证型进行治疗。由于肝纤维化主要中医病机是瘀血阻络，所以现有中成药方剂均以活血化瘀作为基本治疗，贯穿整个抗肝纤维化治疗过程。中医治疗的机制与西医有所不同，根据个体差异，进行辨证论治，例如疏肝、健脾、补肾等，是一个多环节、多层次和多靶点的综合治疗。

从目前看，中药抗肝纤维化治疗可以针对肝纤维化的整个环节。一方面，主要针对肝纤维的生成和降解有作用；另一方面，通过其他方式促进肝纤维化改善，例如调节肠道微生态、抗炎和抑制肝星状细胞等，这些方法涉及治疗的各个环节，针对这类治疗的中医药研究与西药在进行抗肝纤维化新药研究方面具有一致性。

研究结果对于临床治疗的指导意义？哪些中医症型患者更具优势？

这项研究是近几十年中的中医药研究的典范，具有重要意义。对于提高中医药的临床研究水平非常有意义，不仅会增加中医药的国际影响力，而且对国内中医药发展有很好的促进作用。 

其结果令人欣慰，复方鳖甲软肝片加上ETV，肝纤维化的逆转作用明显高于单纯ETV抗病毒的作用，逆转率可以提高至少10%，而且可以减少肝硬化或肝纤维化的终点事件发生。

该研究给我们的最大提示是：慢性肝病，尤其是乙型肝炎相关肝纤维化和肝硬化，为提高疗效，在抗病毒的同时可以加用复方鳖甲软肝片进行治疗。这项研究为临床应用复方鳖甲软肝片提供了比较高的循证医学证据，如此也使大家对该药有了更好的认识。

从复方鳖甲软肝片配方看，以鳖甲、莪术等活血化瘀为主，加以补气的药物，比较适用于淤血和脾虚患者。基于中医中药理论，对于有脾虚瘀血或者肝郁血瘀患者，临床表现可能有精神食欲不佳，肚子胀，大便溏稀，舌诊发现舌下脉络迂曲明显，需要对症治疗。

给中医药临床研究带来了哪些启示？ 

我一直在做中医药研究，过程中有很多困惑。这项研究是一个多中心大样本的RCT研究，设计比较严谨，评价标准是肝活检，有70.5%的患者完成了前后两次的肝活检，这个数据在国内外都是比较大的队列。同时，病理诊断采用中心实验室，而且由多个专家盲法阅片，降低了系统误差，符合国际新药研究通行原则，如此获得的结果有科学性和可靠性保证。

所以，我觉得我们中医药之后的研究，都应该参照这个模式来进行。此外，得出的复方鳖甲软肝片显著疗效使我们增加了对中药疗效的信心，杨教授这项研究结果是很振奋的。同时也验证了中医药是一个伟大的宝库，应该加以挖掘和提高。青蒿素和三氧化二砷也是来自对中药的挖掘，增加了我们对中医药疗效的期待。

对中医药未来发展的思考

第一点、中医药应该以此为契机，开展系统的研究。不同于西药有一套比较成熟的科学规范，中医药的高级别证据研究刚刚起步，需要建立一个系统研究。与西药为固定比例化学成分不同，中医制剂疗效受原药材质量、有效成分的提取方式等多种因素影响。很多中药材做临床研究时效果比较好，但上市以后，因为药材质量、制剂工艺等的控制不佳，而影响疗效，这个是一个关键的问题。

在临床应用中我们已经体会到复方鳖甲软肝片的疗效（不仅在研究方面），而且很稳定（20多年），以复方鳖甲软肝片为例，我们是不是可以通过加强临床前的相关研究，例如提取复方鳖甲软肝片每一味药的有效成分，然后将不同的有效成分进行组合，进行这种组分中药的研究和开发，可能会显著提高中药制剂的临床前研究水平。

第二点、我们中医要加强临床研究的意识和能力。要有科研的素质，将就诊的每一位患者视作观察对象，运用新研究方法，例如落实真实世界研究，如此可使我们对整个中药，包括中成药的疗效特点，会有更多了解，此后可能会带来更大的收获。

这也提示，我们中国的医生并非临床病例不多，而是临床研究的能力相对不足。所以杨教授这项（关于复方鳖甲软肝片的）研究对我们加强临床研究意识、提高临床研究能力，以及加强数据挖掘能力，甚至对我们中医学发展，都有好处。这也是我经常强调和思考的问题。 

西医专家点评

贾继东教授

首都医科大学附属北京友谊医院肝病研究中心主任

如何看中药在慢性肝病抗肝纤维化治疗中的作用？

肝纤维化是各种慢性肝病导致肝硬化的必由之路，因此去除基础病因是最重要、最有效的治疗。许多研究证实，清除HCV或有效抑制HBV、戒酒、降低体重、免疫抑制治疗等，可以有效逆转慢性丙肝或慢性乙肝、酒精性、代谢相关性脂肪性肝病及自身免疫性肝炎所导致的肝纤维化甚至早期肝硬化。然而，在少部分患者，尽管进行有效的病因治疗，例如慢性乙肝患者长期强效低耐药核苷（酸）类似物，肝纤维化仍有可能继续进展。其原因比较复杂，可能与病因并未真正去除或有效控制有关（如HBV低病毒血症），也可能与患者因素有关（如饮酒、肥胖或糖尿病）。

目前国际上尚无经过严格临床试验验证而被药品监管部门正式批准上市的药物。我国老一辈中西医结合学者在肝纤维化的治疗方面有较为深厚的研究基础。山西、北京及上海等地的学者们，通过大量动物试验发现，一些中药方剂、药物有效部位甚至化学单体有抗肝纤维化作用，并在细胞和分子水平初步阐明了其多靶点、多环节作用模式；临床研究也初步显示了这些抗肝纤维化中药的临床疗效。但受制于肝纤维化疗效临床研究的复杂性及当时的临床研究规范性，有关抗纤维化中药的临床疗效研究很少发表在国际主流专业杂志上。

近年来，针对慢性乙型肝炎的病因治疗不断进步，肝纤维化和早期肝硬化可能逆转的观点得到了越来越多学者的接受和认可。为提高肝纤维化的逆转率，我国学者积极尝试采用规范的临床研究方法，探索抗病毒药物联合抗纤维化中药的疗效，其结果也越来越多地被国际主流专业刊物所接受和发表。

如何看这项研究的临床意义？

慢乙肝的治疗目标是最大限度地长期抑制HBV复制，减轻肝细胞炎症坏死及肝脏纤维组织增生，延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、HCC和其他并发症的发生，改善患者生命质量，延长其生存时间。

现有抗病毒药物可有效抑制HBV复制，从而减轻严重坏死和肝纤维化。但在部分患者并不能完全阻止肝纤维化和肝硬化发生。我国学者的研究成果显示，在有效抑制病毒的同时联合抗肝纤维化中药复方，可获得更好的抗肝纤维化效果，值得肝病医生在临床实践中根据有关指南和患者的具体情况合理应用。

参考文献：

[1] Rong G, Chen Y, Yu Z, et al. Synergistic Effect of Biejia-Ruangan on Fibrosis Regression in Patients with Chronic Hepatitis B Treated with Entecavir: A Multicenter, Randomized, Double-Blinded, Placebo-Controlled Trial. J Infect Dis. 2020 May 21;jiaa266.